We study a simple but unsolved question: what did the first animal cells and organisms look like? What was their form and function? How did morphogenesis first emerge from the behavior of individual cells, and how was it subsequently modified at the dawn of animal evolution? While the very first multicellular ancestors of animals were likely microscopic (and too small to leave fossils), we can gain insights into these questions via the comparative study of living groups. Our lab investigates the cell biology, morphogenesis and behavior of choanoflagellates, the closest known living relatives of animals. Choanoflagellates can switch between unicellular and multicellular lifestyles, display temporal cell differentiation, and have recently become amenable to functional molecular genetics. We want to understand how the cell shape of choanoflagellates is controlled, how it dynamically responds to the environment, and how choanoflagellates sometimes develop into multicellular colonies capable of emergent collective behavior. We address these questions through an interdisciplinary and comparative approach, applying concepts and tools from diverse fields (cell biology, developmental biology, molecular biology, biophysics) to multiple species of choanoflagellates – including the model species S. rosetta and M. brevicollis, and the recently discovered C. flexa.
L’équipe TGTD dirigée par le Dr Saaïd Safieddine et le Pr Yann Nguyen s’intéresse aux technologies innovantes et à la thérapie génique des surdités. Récemment, des travaux de recherche en thérapie génique ont permis d’inverser durablement une surdité congénitale DFNB9 dans des modèles souris expérimentaux (Akil et al., PNAS 2018). L’injection d’un double vecteur AAV vecteur du cDNA Otof dans la cochlée de souris sourdes adultes Otof-/- a permis une restauration durable de l’audition chez ces souris. Chez l’homme, un défaut de ce gène provoque une surdité profonde due à l’absence de l’OTOFERLINE, protéine essentielle à la l’exocytose du glutamate dans les cellules sensorielles auditives, cellules ciliées internes. En restaurant l’expression de la protéine, la thérapie génique a permis de rétablir les seuils auditifs à un niveau quasi-normal chez l’animal. Un essai clinique en collaboration avec l’hôpital Necker-Enfants malades à Paris, l’AP-HP et Sensorion (partenaire industriel) est en cours de préparation. Si l’efficacité de cette thérapie est confirmée, elle pourrait être proposée chez le nouveau-né vers 3 à 5 mois, dès le diagnostic génétique établi. Des collaborations avec les équipes du Pr Christine Petit et Dr Aziz El-Amraoui sont en cours pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans les presbyacousies, accélérant le vieillissement de l’oreille interne.
Deafness and blindness are the most prevalent sensory impairments in humans, affecting all age groups, from children/young (1/500 and 1/4000, respectively) to elders (over 50% and 10% of the 75+ years old, respectively). These major sensory deficits still represent unmet medical needs, since treatment options are largely missing and the economic burden on healthcare systems worldwide keeps increasing. The research in the team is designed, keeping strong roots on important basic science questions, such as maintenance overtime of auditory hair cells’ proper activity, molecular underpinnings of signal transduction of sensory stimuli and their transmission to the brain, the impact of environment and/or aging on the disease progression, and design of neuroprotection strategies.
Today, about 100 deafness genes (several of which are involved in Usher syndrome (USH), the major cause of deafness and blindness in humans have been identified (see http://hereditaryhearingloss.org/), and many more are yet to be identified. Over the last two decades, tremendous progress has been made with the discovery of genes involved in congenital, or early onset profound hearing loss, and elucidation of the underlying mechanisms, grouping the causative genes in specific functional subcategories: i) development and functioning of the hair bundle (sound receptive structure), ii) synaptic transmission, iii) cell-cell adhesion, iv) ion homeostasis, v) extracellular matrix, vi) oxidative stress and mitochondrial defects, vii) transcriptional regulation, etc…. By contrast, a similar in-depth understanding of the deafness-involved mechanisms is still lacking for progressive/late inherited or acquired hearing loss, as are the molecular underpinnings of activity maintenance and survival of hair cells and associated neurons.
The team’s projects are centered on progressive and/or late sensory disorders, with two main objectives: (1) fundamental: gain better understanding of genetic, molecular and cellular mechanisms in normal and disease conditions, with keen attention to potential impact of aging and environment on disease progression, and (2) medical: based on uncovered pathogenic process, devise, test and evaluate in preclinical animal models, potential therapies to prevent, halt, and/or delay sensory deficits.
The research project of our group is translational with the aim to find new biomarkers of left ventricular remodeling post-infarction and heart failure. The team has expertise on coordinating recruitment of patients with cardiac disorders, clearly phenotyped for left ventricular remodeling post-infarction (REVE 1 (n=266) and REVE 2 (n=246) studies) or heart failure (PTHF (n=60) and INCA (n>2000) studies. These clinical studies allow recuperating plasma and serum samples that are used for differential proteomic and transcriptomic (miRNA and lncRNA) analyses. We have developed techniques allowing access and detection of plasma “deep” proteome. We have the expertise in discovery and validation of targets from proteomic (SELDI-TOF, 2D-DIGE, multiplex, ELISA) and miRNAomic (arrays, Q-RT-PCR).
Two approaches are currently developed: 1) a clinical approach with the purpose to develop clinical diagnostic applications for which we analyzed all the data obtained by system biology and; 2) a molecular approach with the purpose to understand the mechanisms underlying the targets (proteins, post-translational modified proteins, miRNA, lncRNA ) modulation in the pathologies studied. The discovery of new biological factors involved in the different cardiovascular pathologies would help to a better stratification of patients at risk.
Notre unité de recherche étudie les toxines bactériennes protéiques. Ces toxines produites par les bactéries pathogènes sont largement responsables des aspects physiopathologiques qui surviennent lors de la phase aiguë de l’infection. Il est essentiel de définir le mode d’action des toxines et leur fonction pour prédire le potentiel pathogène de souches bactériennes isolées chez le malade ou dans l’environnement ainsi que d’adopter des stratégies de traitement thérapeutique adaptées. L’étude de ces protéines remarquablement puissantes est aussi moteur dans la compréhension des processus biologiques fondamentaux et nous permet d’envisager leur utilisation comme agent thérapeutique. C’est par exemple le cas des neurotoxines de clostridium, un des groupes de toxines étudiées au laboratoire, et qui sont utilisées pour bloquer la transmission nerveuse cholinergique et ainsi bloquer les contractions musculaires involontaires.
Nos études sont centrées sur l’étude du mode d’action des toxines bactériennes en lien avec leur impact sur la fonction de barrière des épithélium et endothélium. Nous déterminons les mécanismes moléculaires intimes qui permettent aux toxines de briser ou franchir ces barrières pour favoriser la dissémination des bactéries et des toxines dans l’organisme, ainsi que les mécanismes autonomes cellulaires de limitation des effets cytotoxiques. Nos modèles d’études comprennent les toxines bactériennes qui ciblent le cytosquelette d’actine et ses régulateurs amont, que nous étudions par des approches multidisciplinaires de Biologie Cellulaire, Biochimie et Physique. Nous étudions un nouveau mode de perturbation de la barrière endothéliale par « démouillage cellulaire » qu’induit la perturbation de la contractilité du cytosquelette d’actomyosine. Nous étudions aussi la régulation des GTPases Rho par dégradation protéasomale médiée par l’ubiquitine et son importance dans l’invasion des tissus et cellules par les bactéries pathogènes. Nos études nous ont permis de développer de nouvelles approches de diagnostic et thérapeutiques en particulier pour les neurotoxines, et de nouvelles stratégies adjuvantes en vaccinologie. L’étude des toxines bactériennes et de leur cibles cellulaires nous renseigne plus généralement sur les processus infectieux mais aussi sur des mécanismes moléculaires dérégulés dans un grand nombre de maladies humaines telles que les maladies inflammatoires et le cancer.
The lab is studying the role and the functioning of the trypanosome flagellum, with perspectives in the field of both parasitology and genetic diseases.
Indeed, trypanosomes are significant parasites of man and cattle in central Africa and there are currently no efficient vaccines against them. Moreover, trypanosomes are also an excellent model to study human genetic diseases due to defects in cilia and flagella.
The lab is a Pasteur full research unit and is affiliated to the Department of Parasites and Insect Vectors (headed by Ken Vernick) but also to the Department of Cell Biology and Infection (headed by Chiara Zurzolo). We also belong to a larger INSERM unit (U1201, headed by Artur Scherf) that involves two other teams working on Plasmodium and on Leishmania. We are also part of the LabEx IBEID, a consortium coordinated by Professors Philippe Sansonetti and Pascale Cossart whose aim is to develop a structure to anticipate and tackle emerging infectious diseases (EIDs).
Finally, the lab is labelled as “équipe FRM” (Fondation pour la Recherche Médicale)