Projects developed in the “Membrane Dynamics and Mechanics of Intracellular Signaling” team are based on the new concepts and original assays developed by the team for the last ten years to investigate the Cell Biology of membrane trafficking and mechanics and its role in intracellular signaling.

The team focuses its effort on three mains directions:

1 – Molecular control of JAK/STAT signaling by endosomal sorting of interferon receptors (IFN-Rs). Following our pioneering studies on EGF signaling, we wish now to identify the molecular machinery that couples IFN-R endocytosis and endosomal sorting with JAK/STAT signaling.

2 – Understanding the new mechanical role of caveolae in signaling and pathophysiology. We have recently revealed a new role for caveolae, a subset of membrane invaginations present at the cell surface and have established that their disassembly /reassembly cycle represents the primary cell response to mechanical stress (Cell, 2011). We wish now to understand and identify the molecular players and signaling pathways involved in the caveolae-dependent mechanical response in cancer cell proliferation, muscle dystrophies and atherosclerosis.

3 – Investigating the role of membrane trafficking in cholesterol transcriptional homeostasis. In particular, we are investigating the role of caveolae and shear stress in cholesterol homeostasis in human endothelial cells.

La dérégulation des voies de signalisation est responsable de la progression tumorale de son initiation, maintenance, progression métastatique jusqu’à la résistance aux traitements. Une question centrale en cancérologie porte sur le rôle des facteurs de transcription comme cible nucléaire des voies de signalisation dans la modulation du transcriptome des cellules cancéreuses. Notre équipe a acquis une forte expertise dans ce domaine en étudiant deux familles d’oncoprotéines, les kinases RAF et les facteurs de transcription MAF dans le mélanome et le médulloblastome respectivement, en utilisant des modèles murins de tumeurs spontanées ou de xénogreffes orthotopiques (PDX). Nous avons identifié et caractérisé un membre de chacune de ces familles, les gènes BRAF et MAFA.

 

Le gène BRAF est fréquemment muté dans les cancers, notamment le mélanome. Nous avons montré la contribution majeure de la voie BRAFV600E/MEK/ERK sur le phénotype transformé des cellules de mélanome. Nos projets actuels, basés sur l’utilisation de modèles murins, portent sur le rôle respectif de BRAF et des autres membres de la famille RAF (ARAF et CRAF), sur le développement du lignage mélanocytaire et du mélanome. Nous avons établi que BRAF et CRAF étaient nécessaires à l’autorenouvellement des cellules souches mélanocytaires (Valluet, Cell Rep. 2012). Récemment nous avons montré que les protéines RAF exercent à la fois des fonctions spécifiques et compensatoires au cours de la progression tumorale du mélanome induit par une mutation NRAS (Dorard, Nat.Commun. 2017). Ainsi, la protéine BRAF est absolument requise pour les étapes précoces de la formation des tumeurs alors que les kinases BRAF et CRAF exercent des fonctions compensatoires au cours des étapes tardives de la progression tumorale. De plus nous avons montré que les mélanomes mutés NRAS sont capables de développer des mécanismes d’échappement à la perte concomitante de BRAF et CRAF mettant en jeu la protéine ARAF, le troisième membre de la famille RAF.

 

Les oncoprotéines MAF, impliquées dans le myélome multiple, appartiennent à la superfamille des facteurs de transcription AP-1 (Eychène, Nat.Rev.Cancer 2008). Nous avons établi que la régulation majeure des oncoprotéines MAF dépend de leur phosphorylation par GSK3, un processus altéré dans diverses pathologies humaines (Rocques, Mol.Cell 2007; Niceta, AJHG 2015). Nous avons généré des souris knock-in afin d’étudier leur rôle physiologique (soumis). Nous avons montré que l’activité transformante des protéines MAF dépend du contexte cellulaire (Pouponnot, Oncogene 2006) et notamment de leur phosphorylation par GSK3. De manière intéressante, ce processus peut être ciblé d’un point de vue thérapeutique dans le myélome multiple (Herath, Blood Cancer J. 2014)., Nous avons établi récemment que les protéines MAF étaient impliquées dans le Médulloblastome et étudions actuellement les mécanismes par lesquels elles contribuent au développement de cette tumeur pédiatrique (soumis).