My group focuses on the spatiotemporal regulation of the cAMP signaling in physiological and pathophysiological conditions (i.e. Cardiovascular). We mainly focus on understanding the direct role of A-Kinase Anchoring Proteins (AKAPs) and Protein Kinase-A (PKA) in cardiomyopathies. We aim to develop Protein-Protein Interactor (PPI) disrupting peptides to counteract PKA-dependent cellular processes that are modified during cardiac pathologies.

Mon groupe s’intéresse à la régulation spatio-temporelle de la voie de signalisation de l’AMPc/Protéine kinase-A (PKA) dans des conditions physiologiques et physiopathologiques (i.e. Cardiovasculaire). Nous nous concentrons principalement sur la compréhension du rôle direct des protéines d’ancrage de la PKA (AKAP) et de kinase dans les cardiomyopathies. Nous visons à développer des peptides perturbateurs d’Interacteur Protéine-Protéine (PPI) pour contrecarrer les processus cellulaires dépendants de la PKA qui sont modifiés lors de pathologies cardiaques.

The projects developed by SkinStemDev team for the last decade (previously located in Nice-Sophia-Antipolis INSERM U898) aim at identifying and characterizing molecular events that underlie normal and pathological epithelial embryonic commitment and epithelial homeostasis. For that purpose, we are using pluripotent stem cells (embryonic and induced iPS) derived from healthy individuals and patients as in vitro cellular models and somatic epidermal and dermal stem cells. Our study combines (1) fundamental approach, by the identification of genes, signalling pathways and miRNAs involved in epithelial commitment, self renewal by cell autonomous and cell non-autonomous manner manner but also (2) applied research by the production of cellular models dedicated to corneal and skin pharmacotoxicity but also for drug discovery to treat patients suffering from limbal stem cell deficiency and severe burns.

Nous explorerons de nouveaux mécanismes d’adaptation aux stress (métabolique, mécanique, oxydant, chimiothérapeutique) dans des contextes physiopathologiques, principalement la stéatose et la stéato-hépatite (non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD) et hépatocarcinome, avec des objectifs cognitifs, d’amélioration diagnostique (nouveaux biomarqueurs) et d’identification de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

L’équipe apporte une expertise qui va de la biologie cellulaire fondamentale: cytosquelettes de microtubules et de septines, dynamique d’organites (mitochondries, autophagosomes, Golgi) et leurs interfaces, à la biochimie appliquée et la clinique (liens avec le Centre d’Etude des Glycopathies -Bichat, APHP-, la Plateforme de génotypage des tumeurs et le département d’oncologie- Paul Brousse, APHP/INCa).

Les aspects explorés concernent en particulier

– l’altération de l’intégrité des microtubules et l’implication de la protéine CLIP-170 en réponse aux stress exogènes et à la stéatose.  Les conséquences sur la dynamique mitochondriale et l’autophagie.

– les mécanismes de chimiorésistance aux taxanes impliquant la dynamique cellulaire des septines et ses relations avec les cytosquelettes d’actine et les microtubules

– comment les stress cellulaires des NAFLD et des désordres congénitaux de la glycosylation perturbent l’homéostasie golgienne et altèrent les modifications post-traductionnelles de biomarqueurs potentiels (N-glycosylation, O-glycosylation de type mucine, O-xylosylation, sulfatation, estérification et clivages peptidiques).

 

Les précédents projets de l’équipe se concentraient sur l’étude de la relation entre l’activation des récepteurs aux cannabinoïdes et leurs différentes cibles cellulaires, en utilisant des approches d’imagerie quantitative sur des neurones en culture in vitro. Au cours de ces dernières années, nos axes de recherche ont convergé vers l’étude de la régulation de la structure neuronale par les cannabinoïdes. Les techniques utilisées au laboratoire vont de l’imagerie quantitative de l’activation des RCPG dans des cultures neuronales d’hippocampes à l’utilisation de modèles animaux de plasticité cérébrale.

Les projets actuels de l’équipe nécessitent l’utilisation et le développement de nouveaux outils technologiques afin d’appréhender, à différentes échelles spatio-temporelles, le rôle du cytosquelette acto-myosine hautement dynamique dans la fonction neuronale et dans la pathogenèse neuropsychiatrique. L’un de ces outils, l’imagerie fonctionnelle par ultrasons (fUS), s’est révélé être particulièrement adapté pour étudier la plasticité fonctionnelle du système nerveux central grâce à l’évaluation du couplage neurovasculaire. Ainsi, une part importante de nos efforts est dirigée vers le développement technologique de cette technique de pointe, à la fois en collaboration et en interne, dans le but d’imager les conséquences fonctionnelles du remodelage dépendant de la contraction acto-myosine sur la structure cérébrale et la connectivité.

 

 

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Le cœur est le tout premier organe fonctionnel chez les vertébrés pendant le développement embryonnaire.  Des défauts du développement cardiaque entraînent un grand nombre de malformations appelées cardiopathies congénitales (CHDs – Congenital Heart Diseases), qui représentent l’anomalie congénitale la plus fréquente, touchant près de 1% des nouveaux-nés.  L’étude des mécanismes cellulaires qui conduisent à la formation du coeur est nécessaire pour comprendre l’origine des CHDs.

La morphogénèse du sytème cardiovasculaire dépend de processus cellulaires et génétiques très complexes. Le département DevCard comprend trois équipes (Michel Pucéat, Francesca Rochais et Stéphane Zaffran) qui s’intéressent aux mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la fonction et dans le développement cardiaque normal et pathologique. A l’aide de modèles animaux et cellulaires, le département cherche à identifier les réseaux de régulation importants pour le développement du cœur, des vaisseaux sanguins, des valves cardiaques, mais aussi au cours de régénération et la réparation cardiaques.

Des profils lipidiques anormaux sont souvent associés à un métabolisme altéré dans les cellules tumorales, caractéristique du cancer. Notre objectif est d’élucider la façon dont le métabolisme des sphingolipides (SLs) affecte les processus biologiques clés qui sous-­‐tendent le développement du cancer, comme la mort, la prolifération et la migration cellulaires, le remodelage du stroma tumoral et la réponse immunitaire. Nous étudions en particulier la contribution des SLs dans le développement du mélanome cutané et du cancer du sein. Non seulement ces formes de cancer sont fréquentes et/ou résistantes aux thérapies actuelles, mais elles présentent également des dérégulations du métabolisme des SLs. Notre objectif ultime est de cibler le métabolisme des SLs afin d’améliorer les thérapies antitumorales, donc prévenir la progression de la tumeur et surmonter la résistance aux médicaments anticancéreux, aux cytokines et aux cellules immunitaires.